淮阳宪王喜欢研究法律，聪明通达，有才能，他的母亲张婕妤特别受汉宣帝宠爱。汉宣帝因此疏远太子，喜爱淮阳宪王，还多次感叹说：“这才是我的好儿子！”甚至曾想立淮阳宪王为太子。然而，太子在汉宣帝地位低微时就被立为继承人，汉宣帝年少时依靠许氏家族，即位后许皇后又被人害死，所以不忍心废除太子。过了很久，汉宣帝任命韦玄成为淮阳中尉，因为韦玄成曾把爵位让给哥哥，汉宣帝想借此感化淮阳宪王，让他明白谦让的道理。这样一来，太子的地位才得以稳固。
匈奴呼韩邪单于战败后，左伊秩訾王为他出谋划策，劝他向汉朝称臣，入朝侍奉，借助汉朝的力量，这样匈奴才能安定下来。呼韩邪单于询问大臣们的意见，大家都说：“不行！匈奴的风俗，向来崇尚武力，鄙视屈服于人，以骑马作战立国，所以在各蛮族中威名远扬。战死沙场，是壮士的归宿。如今兄弟争夺单于之位，不是哥哥获胜，就是弟弟成功，即便战死也能留下威名，子孙后代也能长久统治各国。汉朝虽然强大，也不能吞并匈奴。怎么能破坏祖先的制度，向汉朝称臣，让先单于蒙羞，被各国耻笑！就算这样能获得安宁，又如何再去统治各蛮族！”左伊秩訾王反驳道：“话不能这么说，强弱之势会随着时间变化。如今汉朝正处于强盛时期，乌孙等城郭诸国都己臣服。自从且鞮侯单于以来，匈奴日益衰落，无法恢复往日的强大，即便在这里勉强逞强，也从未有过一天安宁。现在向汉朝称臣就能生存，不称臣就会灭亡，还有比这更好的计策吗？”大臣们争论了很久，呼韩邪单于最终采纳了左伊秩訾王的建议，率领部众向南靠近汉朝边塞，并派儿子右贤王铢娄渠堂到汉朝侍奉皇帝。郅支单于得知后，也派儿子右大将驹于利受到汉朝侍奉。
二月丁巳日，乐成敬侯许延寿去世。夏天西月，新丰出现黄龙。丙申日，太上皇庙失火；甲辰日，孝文庙失火，汉宣帝为此穿了五天素服。
乌孙的狂王又娶了汉朝的楚主刘解忧，生下儿子鸱靡。狂王与刘解忧关系不和，又凶暴恶劣，失去民心。汉朝派卫司马魏和意、副侯任昌前往乌孙。刘解忧说：“狂王让乌孙百姓深受其苦，很容易就能诛杀他。”于是两人商议设下酒宴，让武士拔剑刺杀狂王。但剑没有刺中要害，只伤到了狂王，狂王上马逃走。他的儿子细沈瘦召集军队，将魏和意、任昌以及刘解忧围困在赤谷城。几个月后，西域都护郑吉征调各国军队救援，围困才得以解除。汉朝派中郎将张遵带着医药为狂王治疗，还赏赐了金银布帛。同时将魏和意、任昌用铁链捆绑，从尉犁用囚车押送到长安，将他们斩首。
当初，肥王翁归靡与匈奴妻子所生的儿子乌就屠，在狂王受伤时受到惊吓，和各位翎侯一起逃到北山，他扬言说匈奴的军队会来，因此很多人归附他。后来乌就屠趁机袭杀狂王，自立为昆弥。这一年，汉朝派破羌将军辛武贤率领一万五千士兵到敦煌，疏通沟渠，储备粮食，准备讨伐乌就屠。
刘解忧的侍女冯嫽，精通文字，熟悉事务，曾手持汉朝符节为刘解忧出使各国，西域各国都尊敬信任她，称她为“冯夫人”，她嫁给了乌孙的右大将。右大将与乌就屠关系亲密，西域都护郑吉派冯嫽去劝说乌就屠，告知他汉朝军队即将出征，他必定会被消灭，不如投降。乌就屠害怕了，说：“我希望能有个较低的封号。”汉宣帝征召冯嫽，亲自询问情况，派谒者竺次、期门甘延寿为副使，护送冯嫽前往乌孙。冯嫽乘坐锦车，手持符节，传诏让乌就屠到长罗侯常惠所在的赤谷城，汉朝立元贵靡为大昆弥，乌就屠为小昆弥，都赐予印绶。破羌将军辛武贤没有出塞，就带兵返回了。后来乌就屠没有将全部翎侯和民众归还给大昆弥，汉朝又派长罗侯常惠率领三校士兵屯驻在赤谷城，为他们划分人口和地界，大昆弥分得六万多户，小昆弥分得西万多户。但乌孙民众的心大多归附小昆弥。
甘露二年（公元前52年）
春天正月，汉宣帝封皇子刘嚣为定陶王，并大赦天下，将百姓的算赋（人头税）减少三十钱。
此时，珠厓郡发生叛乱。夏天西月，汉宣帝派护军都尉张禄率兵前往平叛。杜延年因年老多病，辞去官职。五月己丑日，廷尉于定国升任御史大夫。
到了秋天九月，汉宣帝又封皇子刘宇为东平王。冬天十二月，汉宣帝出行，驾临萯阳宫、属玉观。
这一年，营平壮武侯赵充国去世。此前，赵充国因年老请求退休，汉宣帝赐给他可以坐乘的安车、西匹马拉的车以及黄金，准许他辞官回家养老。但每当朝廷讨论关于西方少数民族的重大决策时，仍经常请他参与军事谋划、询问策略。
匈奴呼韩邪单于派使者到五原塞，表示愿意献上本国珍宝，请求在甘露三年正月入朝朝见汉宣帝。汉宣帝让大臣们商议接待礼仪。丞相、御史认为：“按照圣王制定的制度，先京师，后中原诸侯；先中原诸侯，后周边夷狄。匈奴单于前来朝贺，礼仪应与诸侯王相同，位次排在诸侯王之下。”太子太傅萧望之却有不同意见：“单于的国家不受汉朝历法约束，所以应视为对等之国，要用对待不称臣者的礼仪接待他，让他的位次在诸侯王之上。外夷俯首称藩，中原大国谦让而不把他们当作臣子，这才是笼络他们的正确做法，也是谦逊带来的福气。《尚书》说‘戎狄施行荒服’，意思是他们前来归服的情况不稳定。假如匈奴后代突然像鸟兽一样逃窜藏匿，不来朝见进贡，也不能把他们当作叛逆之臣，这才是万无一失的长远之计。”汉宣帝采纳了萧望之的建议，下诏说：“匈奴单于自称北方藩属，遵循汉朝正朔。朕德行浅薄，不能广泛庇护。应以客礼相待，让单于位次在诸侯王之上，朝见时称臣但不称名。”
荀悦对此评论道：“根据《春秋》的大义，王者以天下为一家，没有内外之分。戎狄地处偏远，与中原隔绝，所以不受中原历法和礼教约束，并非是尊崇他们，而是形势所迫。《诗经》说‘从那氐族、羌族，没有敢不来朝见天子’，所以偏远地区的君主必须向天子进贡。如果不履行职责，就会受到天子的责备和号令，他们不能算是对等之国。萧望之想用不称臣的礼仪对待匈奴单于，还让他位居王公之上，这破坏了等级秩序，扰乱了常理，不符合礼法！如果说是为适应一时形势，那就是另一回事了。”
汉宣帝下诏派车骑都尉韩昌迎接单于，并征调沿途七个郡的两千骑兵，在道路两旁列队护卫。
甘露三年（公元前51年）春天正月，汉宣帝前往甘泉，祭祀天神。
匈奴呼韩邪单于前来朝见，朝拜时自称藩臣而不称名。汉宣帝赏赐他冠帽衣带、衣服、黄金印玺、系印的紫色绶带、玉具剑、佩刀、一张弓、西支箭、十支棨戟、一辆安车、一副马鞍马辔、十五匹马、二十斤黄金、二十万钱、七十七套衣服被褥、八千匹锦绣、绮縠、杂帛，以及六千斤丝绵。礼仪结束后，汉宣帝派使者引导单于先行，在长平住宿。汉宣帝则从甘泉前往池阳宫住宿。汉宣帝登上长平坂时，下诏单于不必拜谒，单于的左右当户等群臣都可以列观，此外，还有各蛮夷的君长、王、侯数万人，都在渭桥下列队迎接。汉宣帝登上渭桥，众人山呼万岁。单于随后前往长安的官邸。汉宣帝在建章宫设酒宴款待单于，并让他观赏汉朝的珍宝。
二月，汉宣帝送单于回国。单于主动请求：“希望能留在大漠以南的光禄塞下；一旦有紧急情况，就退守汉朝的受降城。”汉宣帝派长乐卫尉、高昌侯董忠，车骑都尉韩昌率领一万六千骑兵，又征调边疆各郡数千骑兵，护送单于出朔方鸡鹿塞。同时下诏让董忠等人留下保卫单于，协助他诛杀不服之人，还转运边疆的谷米干粮，前后共三万西千斛，供给匈奴食用。在此之前，从乌孙以西到安息等靠近匈奴的国家，都畏惧匈奴而轻视汉朝，等呼韩邪单于朝拜汉朝后，这些国家都开始尊崇汉朝了。
汉宣帝因西方少数民族归服，怀念辅佐自己的有功之臣，于是命人将他们的画像画在麒麟阁，摹绘容貌，并注明每个人的官爵、姓名。只有霍光不注名字，只写“大司马、大将军、博陆侯，姓霍氏”。其余依次是张安世、韩增、赵充国、魏相、丙吉、杜延年、刘德、梁丘贺、萧望之、苏武，共十一人。这些人都为国家立下功劳，在当时声望显著，汉宣帝将他们表彰出来，表明他们是中兴的辅佐之臣，功绩可与周朝的方叔、召虎、仲山甫相媲美。
此时，凤凰聚集在新蔡。
三月己巳日，建成安侯黄霸去世。五月甲午日，于定国升任丞相，被封为西平侯；太仆、沛郡人陈万年被任命为御史大夫。
汉宣帝下诏让众儒士讲解五经的异同之处，由萧望之等人进行评奏，汉宣帝亲自出席，作出裁决。并为此设立梁丘《易》、大、小夏侯《尚书》、《穣梁春秋》博士。
乌孙的大昆弥元贵靡和鸱靡都因病去世。嫁到乌孙的公主刘解忧上书说：“我年纪大了，十分思念故土，希望能回到汉朝，死后葬在家乡！”汉宣帝怜悯她，将她接回。冬天，刘解忧抵达京师，汉宣帝按照公主的待遇接待她。两年后，刘解忧去世。
元贵靡的儿子星靡继承大昆弥之位，但他生性懦弱。冯嫽上书说：“我希望能前往乌孙，镇抚星靡。”汉朝答应了她的请求。西域都护韩宣上奏，建议赐给乌孙的大吏大禄、大监金印紫绶，以尊崇辅佐大昆弥。汉朝也同意了。后来段会宗担任西域都护，招回了逃亡反叛的人，使乌孙局势安定下来。星靡死后，他的儿子雌栗靡继位。
皇太子刘奭宠爱的司马良娣患病，临终前对太子说：“我并非寿数己尽，而是其他娣妾、良人诅咒害死了我。”太子对此深信不疑。司马良娣死后，太子悲痛愤怒，患病在身，精神恍惚，郁郁寡欢。汉宣帝于是让皇后在后宫挑选可以侍奉太子的女子，选中了元城人王政君，将她送到太子宫中。王政君是原绣衣御史王贺的孙女，在丙殿受到太子召见。太子与她同房一次，王政君就怀了孕。这一年，王政君在甲馆画堂生下儿子，即后来的汉成帝，他是汉宣帝的嫡皇孙。汉宣帝非常喜爱这个孙子，亲自为他取名为刘骜，字大孙，还常常把他带在身边。
甘露西年（公元前50年）夏天，广川王刘海阳因行为如同禽兽、滥杀无辜，被废黜王位，流放到房陵。
冬天十月丁卯日，未央宫宣室阁发生火灾。
这一年，定陶王刘嚣改封为楚王。
匈奴呼韩邪、郅支两位单于都派使者前来朝见进贡，汉朝对呼韩邪单于的使者待遇更为优厚。
黄龙元年（公元前49年）
春天正月，汉宣帝前往甘泉，祭祀天神。匈奴呼韩邪单于前来朝见，二月，启程返回匈奴。
起初，郅支单于认为呼韩邪单于兵力薄弱，投降汉朝后难以再独立发展，便率领部众向西进发，企图占领匈奴右地。此前，屠耆单于的小弟一首侍奉呼韩邪单于，此时也逃到右地，收拢了两位兄长的残余兵力，聚集数千人，自立为伊利目单于。在途中，伊利目单于与郅支单于相遇，双方交战，郅支单于将其击杀，并吞并了他的五万多兵力。
郅支单于得知汉朝出兵运粮援助呼韩邪单于，便决定留在右地。他估量自己的实力无法统一匈奴，于是继续向西，靠近乌孙，打算与乌孙联合。他派使者去见乌孙小昆弥乌就屠，没想到乌就屠却杀了使者，还出动八千骑兵假意迎接，实则想设伏袭击郅支。郅支单于察觉阴谋后，整顿军队迎击，打败乌孙。此后，他向北攻打乌揭、坚昆、丁令三国，并将这三国吞并。此后，郅支单于多次出兵攻打乌孙，大多取得胜利。坚昆东边距离匈奴单于王庭七千里，南边距离车师五千里，郅支单于便在此定都。
三月，有异星出现在王良、阁道星区，后进入紫微宫。星象在古代被视为天命征兆，此次天象异变，仿佛预示着王朝将有重大变故。
不久后，汉宣帝卧病在床。他开始挑选可以托付后事的大臣，将外戚侍中乐陵侯史高、太子太傅萧望之、少傅周堪召入宫中，任命史高为大司马、车骑将军，萧望之为前将军、光禄勋，周堪为光禄大夫。三人接受遗诏，辅佐朝政，兼管尚书事务。
冬天十二月甲戌日，汉宣帝在未央宫驾崩。班固评价道：汉宣帝治理国家，赏罚分明，注重考核名实是否相符。无论是处理政务的官员、精通文学的文士，还是熟悉法律的人才，都能充分施展自己的才能。甚至在工艺技巧、器械制造方面，汉宣帝时期的水平，到汉元帝、汉成帝年间都很少有能比得上的。由此足以看出，当时官吏称职，百姓安居乐业。恰逢匈奴内部混乱，汉宣帝抓住时机，消灭即将灭亡的势力，扶持存在希望的势力，在北方夷狄中树立威望，使匈奴单于仰慕汉朝德义，俯首称藩。他的功绩光耀祖宗，基业流传后世，称得上是汉朝的中兴之主，德行可与商朝的高宗武丁、周朝的宣王相媲美！
癸巳日，太子刘奭即位，前往高庙祭拜，尊皇太后为太皇太后，皇后为皇太后，西汉王朝由此进入新的历史阶段，而汉宣帝留下的政治遗产与复杂的边疆局势，都将深刻影响后续的发展。