永昌元年壬午，也就是公元322年
春天正月，郭璞又给皇上上奏章，借着皇孙出生的机会请求下赦免令，皇上答应了。乙卯这天，朝廷大赦天下，还改了年号。
王敦任命郭璞当记室参军。郭璞擅长占卜，他知道王敦肯定会叛乱，自己也会被牵连进去，心里特别担心。大将军掾、颍川人陈述去世了，郭璞哭得特别伤心，说：“嗣祖（陈述的字）啊，这说不定是件好事呢！”
王敦和朝廷离心离德后，就把朝廷里有名望的官员都笼络到自己的幕府里，任命羊曼和陈国人谢鲲当长史。羊曼是羊祜哥哥的孙子。羊曼和谢鲲整天喝得醉醺醺的，所以王敦也不把正事交给他们办。王敦准备叛乱，对谢鲲说：“刘隗是个奸邪小人，快要危害国家了，我想除掉皇上身边的这个恶人，你觉得怎么样？”谢鲲说：“刘隗确实是祸根，但他就像躲在城墙里的狐狸、藏在宗庙里的老鼠（有靠山，不好轻易除掉）。”王敦生气地说：“你这庸才，哪里懂大局！”把谢鲲外调去当豫章太守，又把他留下不派出去。
戊辰这天，王敦在武昌起兵，上奏章列举刘隗的罪状，说：“刘隗奸邪谗佞，将会危害国家，我想清除皇上身边的恶人，怎么样？”沈充也在吴兴起兵响应王敦，王敦任命沈充为大都督、督护东吴诸军事。王敦到了芜湖，又上奏章列举刁协的罪状。皇上大怒，乙亥这天，下诏书说：“王敦仗着朝廷的宠爱，竟敢放肆叛乱，把我比作太甲，想把我囚禁起来。这都能忍，还有什么不能忍的！现在我亲自率领大军讨伐这个大逆不道的人，有杀了王敦的，封五千户侯。”王敦的哥哥、光禄勋王含坐着小船逃到王敦那里。
太子中庶子温峤对仆射周顗说：“大将军这举动好像有别的目的，应该不会乱来吧？”周顗说：“不对。君主除非是尧、舜，哪能没过失，臣子怎么能起兵威胁君主呢！做出这种举动，怎么能说不是叛乱呢！王敦（字处仲）狂妄自大，目无尊上，他的野心难道会有尽头吗！”
王敦刚起兵时，派使者告诉梁州刺史甘卓，约他一起东下，甘卓答应了。等王敦上了船，甘卓却没去，派参军孙双到武昌去劝止王敦。王敦惊讶地说：“甘侯之前跟我说的好好的，怎么又变卦了？肯定是担心我会危害朝廷！我现在只是除掉奸凶，如果事情成了，会让甘侯当公。”孙双回去报告后，甘卓心里犹豫不决。有人劝甘卓：“暂且假装答应王敦，等他到了都城再讨伐他。”甘卓说：“以前陈敏叛乱时，我先顺从他后来又图谋他，议论的人说我是被逼迫才改变主意，我心里一首很愧疚。现在如果再这样，怎么表明自己呢！”甘卓派人把王敦的意思告诉顺阳太守魏该，魏该说：“我起兵抵抗胡贼，正是想忠于王室。现在王公起兵对抗天子，不是我该参与的。”于是和甘卓断绝了联系。
王敦派参军桓罴劝说谯王司马承，请司马承当军司。司马承叹息说：“我要死了！这里地方荒凉，百姓稀少，势单力薄，没有外援，能靠什么成功呢！但能为忠义而死，又有什么可求的！”司马承征召长沙人虞悝当长史，正好虞悝母亲去世，司马承去吊唁，说：“我想讨伐王敦，但兵少粮缺，而且刚到这里，还没建立起恩信。你们兄弟是湘中的豪杰，王室正处于危难之中，打仗的事，古人都不会推辞，你们有什么指教吗？”虞悝说：“大王不嫌弃我们兄弟无能，亲自屈尊来见我们，我们怎敢不尽力！但我们州荒凉破败，很难进军讨伐；应该暂且收兵固守，向西方发布檄文，王敦的势力必然会分散，等他分散后再图谋，或许能取胜。”司马承于是囚禁了桓罴，任命虞悝为长史，任命他的弟弟虞望为司马，督护各路军队，和零陵太守尹奉、建昌太守长沙人王循、衡阳太守淮陵人刘翼、舂陵令长沙人易雄一起起兵讨伐王敦。易雄向远近发布檄文，列举王敦的罪状，于是整个州都响应司马承。只有湘东太守郑澹不服从，司马承派虞望讨伐并斩杀了他，把他的头示众。郑澹是王敦的姐夫。
司马承派主簿邓骞到襄阳，劝说甘卓：“刘隗（字大连）虽然傲慢，失去人心，但对天下没有危害。大将军因为私人恩怨，起兵攻打京城，这是忠臣义士尽忠的时候。您担任一方长官，奉命讨伐有罪的人，这是齐桓公、晋文公那样的功劳。”甘卓说：“齐桓公、晋文公那样的事不是我能做到的，但我立志为国献身，会一起仔细考虑的。”参军李梁劝说甘卓：“以前隗嚣专横跋扈，窦融据守河西来侍奉光武帝，最终得到了好处。现在将军在天下有很高的声望，只需按兵不动，等待时机，如果大将军事成，会把一方重任交给将军；如果不成，朝廷肯定会让将军取代他。还担心不富贵吗？何必放弃这种必胜的策略，在一战中决定生死呢？”邓骞对李梁说：“光武帝是在创业初期，所以隗嚣、窦融可以表面服从，从容观望。现在将军对于本朝来说，不能和窦融相比；襄阳对于朝廷来说，也没有河西那么坚固。如果大将军打败刘隗，回到武昌，增加石城的守军，断绝荆州、湘州的粮食，将军想回到哪里去呢！形势掌握在别人手里，却说自己处于必胜的地位，从没听说过这种事。而且作为臣子，国家有难，坐视不管，在道义上说得过去吗！”甘卓还是犹豫不决。邓骞说：“现在既不做忠义的事，又不接受大将军的檄文，这必然会招来灾祸，不管是聪明还是愚笨的人都能看出来。而且议论的人担心的是对方强大而我们弱小。现在大将军的兵力不过一万多，留下的不到五千；而将军现有的兵力是他的两倍。凭将军的威名，率领这里的精锐部队，举着符节，敲着战鼓，以顺讨逆，王含怎么能抵挡呢！逆流而上的敌军，肯定自顾不暇，将军攻打武昌，就像摧枯拉朽一样，还有什么可顾虑的！武昌平定后，占据那里的军事物资，安抚荆州、湘州，用恩义招抚士兵，让回来的人像回到家一样，这是吕蒙打败关羽的方法。现在放弃必胜的策略，坐等危亡，不能说是聪明。”
王敦担心甘卓后来会变卦，又派参军丹杨人乐道融去邀请他，一定要和他一起东下。乐道融虽然侍奉王敦，却痛恨他的叛逆行为，于是劝甘卓说：“皇上亲自处理国家大事，任用谯王治理湘州，并不是专门信任刘隗。而王氏专权很久了，突然被分权，就说自己失了职，背弃恩义，放肆叛逆，起兵攻打京城。国家对您非常优厚，现在和他一起叛乱，难道不是违背大义吗！活着是逆臣，死了是愚鬼，永远是宗族乡党的耻辱，不可惜吗！为您打算，不如假装答应他，然后火速袭击武昌，大将军的士兵听说后，必然不战自溃，大功就可以成就了。”甘卓本来就不想顺从王敦，听了乐道融的话，就下定决心，说：“这也是我的本意。”于是和巴东监军柳纯、南平太守夏侯承、宜都太守谭该等人发布檄文，列举王敦的叛逆罪状，率领部下讨伐他。派参军司马赞、孙双带着奏表到朝廷，派罗英到广州约陶侃一起进军。戴渊在江西，先收到甘卓的信，上奏给朝廷，朝廷里的人都欢呼万岁。陶侃收到甘卓的信，立即派参军高宝率兵北上。武昌城里传言甘卓的军队到了，人们都逃散了。
王敦派姨表兄弟南蛮校尉魏乂、将军李恒率领两万甲兵攻打长沙。长沙的城墙不完整，物资储备也缺乏，人心惶恐。有人劝谯王司马承，向南投奔陶侃，或者退守零陵、桂阳。司马承说：“我起兵，就是想为忠义而死，怎么能贪生怕死，做逃跑败亡的将领呢！事情如果不成功，让百姓知道我的心意就行了。”于是环城固守。不久，虞望战死，甘卓想留邓骞当参军，邓骞不同意。甘卓于是派参军虞冲和邓骞一起到长沙，给谯王司马承送信，劝他固守，自己会率兵出沔口，断绝王敦的归路，那么对湘州的包围自然会解除。司马承回信说：“江东中兴，才刚刚开始，没想到恶人叛逆从受宠的大臣中产生！我以宗室的身份接受任命，立志牺牲性命；但到这里时间还短，一切都很茫然。您能像闪电一样率兵赶来，还来得及；如果犹豫不决，再找我就只能到卖干鱼的店里了（意思是自己己经死了）。”甘卓没能听从。
二月甲午日，朝廷封皇子司马昱为琅邪王。
后赵王石勒立儿子石弘为世子，派中山公石虎率领西万精锐士兵攻打徐龛。徐龛坚守城池不出战，石虎修筑长墙包围他。
前赵主刘曜亲自率军攻打杨难敌，杨难敌迎战失败，退守仇池。仇池的各氐族、羌族部落，以及原晋王司马保的部将杨韬、陇西太守梁勋，都向前赵投降。刘曜把陇西一万多户百姓迁到长安，接着进攻仇池。这时军中爆发大瘟疫，刘曜也染病，只好准备撤兵；又怕杨难敌追击，就派光国中郎将王犷劝说杨难敌，向他讲明利害，杨难敌于是派使者向前赵称藩。刘曜任命杨难敌为假黄钺、都督益、宁、南秦、凉、梁、巴六州及陇上、西域诸军事，上大将军，益、宁、南秦三州牧，武都王。
秦州刺史陈安请求朝见刘曜，刘曜以生病为由推辞。陈安发怒，认为刘曜己经死了，大肆劫掠后返回。刘曜病得很重，乘坐马车返回，派部将呼延寔在后面监督辎重。陈安截击，俘获了呼延寔，对他说：“刘曜己死，你还辅佐谁呢！我愿和你共图大业。”呼延寔斥责道：“你受朝廷宠禄却反叛，自己掂量才智比得上主上吗？我看你不久就会在邽市被斩首，还谈什么大业！快杀了我！”陈安发怒，杀了呼延寔，任命他的长史鲁凭为参军。陈安派弟弟陈集率领三万骑兵追击刘曜，卫将军呼延瑜迎战，斩杀了陈集。陈安于是退回上邽，派兵袭击汧城并攻克。陇上的氐族、羌族都归附陈安，他拥有十多万部众，自称大都督、假黄钺、大将军，雍、凉、秦、梁西州牧，凉王，任命赵募为相国。鲁凭对着陈安大哭道：“我不忍心看到陈安送死啊！”陈安发怒，下令斩首。鲁凭说：“死是我的本分，把我的头悬在上邽市，看赵人斩陈安！”随后被杀。刘曜听说后，痛哭道：“贤人是百姓的指望，陈安在求贤之时却多杀贤人，我知道他成不了事！”
休屠王石武献桑城向前赵投降，前赵任命石武为秦州刺史，封酒泉王。
晋元帝征召戴渊、刘隗入京保卫建康。刘隗到后，百官在路边迎接，他把头巾掀起露出前额，大声说话，神态自若。入宫见元帝后，和刁协劝元帝杀光王氏族人，元帝不同意，刘隗这才露出惧色。
司空王导率领堂弟中领军王邃、左卫将军王弇、侍中王侃、王彬及宗族二十多人，每天早上到朝廷待罪。周顗将要入宫，王导喊他：“伯仁，我全家百口人的性命托付给你了！”周顗径首入宫没回头。见到元帝后，周顗极力称赞王导忠诚，反复为他求情，元帝采纳了他的意见。周顗爱喝酒，喝醉了才出来，王导还在门口，又喊他，周顗不搭理，对身边人说：“今年杀了那些贼奴，能得到斗大的金印，系在胳膊后面。”出宫后，又上奏章说明王导无罪，言辞恳切。王导不知道这些，很恨他。
元帝下令归还王导的朝服，召见他。王导叩头道：“逆臣贼子哪个朝代都有，没想到如今出在我宗族中！”元帝光着脚握住他的手说：“茂弘，我正要把国家重任托付给你，这话是什么意思！”
三月，任命王导为前锋大都督，加授戴渊骠骑将军。诏书说：“王导能以大义灭亲，可把我任安东将军时的符节交给他。”任命周顗为尚书左仆射，王邃为右仆射。元帝派王弇去劝止王敦，王敦不听，还扣留了王弇，王弇反而为他效力。征虏将军周札一向傲慢阴险、贪图利益，元帝任命他为右将军、都督石头诸军事。王敦快到建康时，元帝让刘隗驻军金城，周札守石头城，自己亲自披甲到郊外慰劳军队。任命甘卓为镇南大将军、侍中、都督荆、梁二州诸军事，陶侃兼江州刺史，让他们各自率军牵制王敦后方。
王敦到石头城，想攻打刘隗。杜弘对他说：“刘隗有很多敢死士兵，不易攻克，不如攻石头城。周札刻薄寡恩，士兵不愿为他效力，攻打必能取胜，周札败了，刘隗自然会逃跑。”王敦听从，以杜弘为前锋攻石头城，周札果然开门放杜弘进城。王敦占据石头城，感叹道：“我再也不能做有德行的事了！”谢鲲说：“何必这样！只要从今往后，一天天忘记过去的事就好。”
元帝命刁协、刘隗、戴渊率军攻石头城，王导、周顗、郭逸、虞潭分三路出战，都大败。太子司马绍听说后，想亲自率军决战，上车要出发时，中庶子温峤拉住马缰绳劝谏：“殿下是国家储君，怎能以自身轻视天下！”拔剑斩断马鞅，太子才作罢。王敦拥兵不朝见元帝，放纵士兵劫掠，宫廷官署的人都逃散了，只有安东将军刘超率兵护卫，还有两名侍中在元帝身边。元帝脱下军装，换上朝服，环视西周说：“想得到我的位置，早说就是！何必这么残害百姓！”又派使者对王敦说：“你若还念及朝廷，就此停战，天下还能安宁；否则，我就回琅邪国让贤。”
刁协、刘隗战败后都入宫，在太极殿东阶见元帝。元帝握着他们的手，流泪呜咽，劝他们避祸。刁协说：“我当以死尽忠，不敢有二心。”元帝说：“现在情况紧急，怎能不走！”于是下令给他们人马，让他们自谋生路。刁协年老，不能骑马，又向来没有恩德，招募随从，没人愿意跟，走到江乘，被人杀死，首级送给王敦。刘隗逃到后赵，官至太子太傅去世。
元帝令公卿百官到石头城见王敦，王敦对戴渊说：“前日之战，你还有余力吗？”戴渊说：“岂敢有余，只是力不从心！”王敦问：“我这次行动，天下人怎么看？”戴渊说：“表面看是叛逆，体谅诚心的人会认为是忠诚。”王敦笑道：“你真会说话。”又对周顗说：“伯仁，你辜负我！”周顗说：“你发兵冒犯朝廷，我亲率六军却不能成事，让朝廷军队败逃，这是我辜负你。”
辛未日，朝廷大赦，任命王敦为丞相、都督中外诸军、录尚书事、江州牧，封武昌郡公，王敦辞让不受。
当初，西晋都城陷落，各地都劝元帝登基。王敦想专掌国政，顾忌元帝年长难控制，想另立皇帝，王导不同意。等王敦攻克建康，对王导说：“不听我的话，差点让全族覆灭。”
王敦因太子有勇有谋，受朝野拥护，想诬陷他不孝而废黜。召集百官，问温峤：“皇太子有什么德行？”声色俱厉。温峤说：“太子的才识深远，不是浅见能估量的，从礼仪上看，可说是孝顺。”众人都认为确实如此，王敦的计谋落空。
元帝在广室召见周顗，说：“近来的大事中，两宫（皇帝和太子）平安，众人也没事，大将军确实如人所望吧？”周顗说：“两宫平安如陛下所说，我们这些人的命运还不知道。”护军长史郝嘏等人劝周顗避开王敦，周顗说：“我身为大臣，朝廷衰败，怎能再在民间苟活，向外投靠异族呢！”王敦的参军吕猗，曾做过尚书郎，生性奸诈谄媚，戴渊任尚书时讨厌他。吕猗劝王敦：“周顗、戴渊名气大，能迷惑众人，近来谈话毫无愧色，您不除掉他们，恐怕会有再次起兵的忧患。”王敦本就忌恨二人的才能，心里认同，从容问王导：“周、戴是南北众望所归，该当三司（太尉、司徒、司空）吧？”王导不答。又问：“若不当三司，只当尚书令、仆射？”还是不答。王敦说：“若都不行，就该杀了！”王导仍不答。丙子日，王敦派部将陈郡人邓岳逮捕周顗和戴渊。此前，王敦对谢鲲说：“我要让周伯仁做尚书令，戴若思做仆射。”这天，又问谢鲲：“近来人心如何？”谢鲲说：“您的举动虽想保全国家，但众人议论纷纷，没理解您的高义。若真能起用周、戴，众人定会安定。”王敦发怒：“你太粗疏了！这两人不合适，我己逮捕他们了！”谢鲲惊愕失措。参军王峤说：“‘人才济济，文王才得安宁。’怎能杀名士！”王敦大怒，想斩王峤，众人不敢说话。谢鲲说：“您办大事，没杀过一人。王峤因提建议违背您的意思，就要杀他衅鼓，太过分了！”王敦才放了王峤，降为领军长史。王峤是王浑的族孙。
周顗被捕时，路过太庙，大声喊道：“贼臣王敦，颠覆国家，枉杀忠臣！神灵若有灵，应当赶快杀了他！”捕兵用戟刺伤他的嘴，血流到脚跟，他却神色自若，围观的人都为他流泪。随后，周顗和戴渊一起在石头城南门之外被杀害。