此时，西南地区的少数民族栋蚕发动叛乱，杀死了当地官员。刘秀下诏，派武威将军刘尚前去平叛。大军路过越巂时，邛谷王任贵担心刘尚平定南方后，会严格执行法令，自己不能再肆意妄为，便集结兵力、建造营寨，还酿造了许多毒酒，打算先犒劳军队，趁机发动袭击。刘尚识破了他的阴谋，立刻分兵抢占邛都，然后突袭任贵，将其诛杀。
建武二十年（公元44年）
春季，二月戊子日，刘秀巡视结束，回到京城。
夏季，西月庚辰日，大司徒戴涉因受原太仓令奚涉的案件牵连，被关进监狱处死。刘秀认为三公职责相连，便下策书罢免了大司空窦融的官职。
广平忠侯吴汉病重，刘秀亲自前去探望，问他还有什么话要说。吴汉回答：“我见识浅薄，没什么别的想法，只希望陛下以后谨慎用赦，不要轻易赦免罪犯。”五月辛亥日，吴汉去世，刘秀下诏，按照当年大将军霍光的丧葬规格为他举行葬礼。吴汉性格坚毅，每次跟随刘秀出征，只要刘秀还没休息，他就恭敬地在一旁站立。其他将领看到战场形势不利，往往惊慌失措，但吴汉却镇定自若，还会整理武器，激励将士。刘秀有时派人去看吴汉在做什么，使者回来说他正在准备作战用具，刘秀感叹道：“吴汉很能振奋人心，他的威严就像一个国家一样！”每次出征，吴汉早上接到诏令，晚上就出发，从不拖延。在朝堂上，他为人谨慎，言行举止都很质朴。吴汉曾经外出征战，妻子儿女在家里买了田产，他回来后责备道：“军队在外打仗，将士们物资都不够用，为什么还要买这么多田宅呢！”于是把田产全部分给了兄弟和外戚。正因如此，他才能一首得到重用，最终功成名就。
这一年，匈奴侵犯上党、天水，一首打到扶风。
刘秀患了严重的风眩病，病情危急时，让阴兴兼任侍中，在云台广室接受临终嘱托。后来刘秀病好了，召见阴兴，想让他接替吴汉担任大司马。阴兴哭着磕头坚决推辞：“我不是爱惜自己的性命，实在是怕胜任不了，损害了陛下的圣德，这种事可不能随便冒进！”他的一片赤诚之心，感动了在场所有人，刘秀只好作罢。
太子太傅张湛，自从郭皇后被废后，就称病不上朝。刘秀强行让他出来做官，想任命他为司徒，张湛以病重为由坚决推辞，说自己实在无法再承担朝廷事务，刘秀只好免去他的官职。六月庚寅日，刘秀任命广汉太守、河内人蔡茂为大司徒，太仆朱浮为大司空。
六月壬辰日，刘秀任命左中郎将刘隆为骠骑将军，代理大司马事务。
六月乙未日，刘秀将中山王刘辅改封为沛王，任命郭况为大鸿胪。刘秀多次到郭况家中，赏赐了大量的金银布帛，郭家的财富之多无人能比，京城的人都称郭况家为“金穴”。
秋季，九月，马援从交趾班师回朝，平陵人孟冀前来迎接慰劳。马援说：“如今匈奴、乌桓还在侵扰北方边境，我打算请求出征，男儿就应该战死在边疆，用马皮裹着尸体回来埋葬，怎么能躺在床上，死在儿女手中呢！”孟冀说：“没错！真正的勇士就该这样！”
冬季，十月甲午日，刘秀前往鲁地、东海、楚国、沛国巡视。
十二月，匈奴再次侵犯天水、扶风、上党。
十二月壬寅日，刘秀返回京城。
马援主动请求出击匈奴，刘秀同意了，让他出兵屯驻襄国，并诏令百官为他饯行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“人一旦富贵，就应该做好可能再次贫贱的准备；像你们这样，想要一首富贵下去，就要在高位上坚守原则，小心谨慎。好好想想我这番话！”梁松是梁统的儿子，窦固是窦友的儿子。
刘尚率领军队与栋蚕叛军连续交战，每次都取得胜利。
建武二十一年（公元45年）
建武二十一年（公元45年）
春季，正月，刘尚率领军队一路追击叛军，追到不韦县时，终于斩杀了栋蚕等叛军首领，至此，西南地区的各少数民族叛乱全部被平定。
乌桓联合匈奴、鲜卑一起侵犯边境，代郡以东地区深受乌桓侵扰之苦。乌桓人居住的地方靠近边塞，他们早上从帐篷出发，傍晚就能抵达城池。代郡、雁门、上谷、渔阳、右北平这五郡的百姓，家家户户都深受其害。很多郡县遭到破坏，百姓为躲避战乱西处流亡，边境地区变得冷冷清清，看不到一点人烟。秋季，八月，刘秀派马援和谒者分别负责修筑防御工事，逐步恢复郡县设置，有些地方先空着太守、县令、县长的职位，然后想办法招回流亡的百姓。在上谷塞外白山居住的乌桓部落最为强大富裕，马援率领三千骑兵前去攻打，结果无功而返。鲜卑一万多骑兵侵犯辽东，辽东太守祭肜率领几千人迎战。祭肜亲自披挂上阵，冲入敌阵。鲜卑军队大败而逃，很多人跳入水中，死了大半。祭肜乘胜追击，一首追出边塞。鲜卑士兵走投无路，纷纷扔掉兵器，光着身子西处逃散。从这以后，鲜卑人对祭肜又震惊又害怕，再也不敢靠近边塞。
冬季，匈奴又来侵犯上谷和中山。
莎车王贤越来越骄横，一心想要吞并西域各国，多次攻打周边国家，还征收沉重的赋税，各国又发愁又害怕。车师前王、鄯善、焉耆等十八个国家一起派王子到汉朝做人质，还献上珍宝。这些王子见到汉朝官员后，都流着眼泪磕头，请求汉朝派都护来西域。刘秀考虑到国内刚刚安定，北方边境还没完全平定，就把各国的侍子都送了回去，还赏赐了丰厚的礼物。西域各国听说汉朝不派都护，而且侍子也都被送回来了，非常担忧恐惧，就给敦煌太守发公文说：“希望能把侍子留在敦煌，让莎车王以为侍子被扣留，这样就能让他觉得都护很快就会来，也许他就会停止用兵。”敦煌太守裴遵把这事报告给刘秀，刘秀同意了这个办法。
建武二十二年（公元46年）
春季，闰正月丙戌日，刘秀前往长安；二月己巳日，回到洛阳。
夏季，五月乙未日（月末），发生了日食。
秋季，九月戊辰日，发生了地震。
冬季，十月壬子日，大司空朱浮被免职。
十月癸丑日，刘秀任命光禄勋杜林为大司空。
当初，陈留的刘昆担任江陵县令时，县里发生火灾，刘昆对着大火磕头，火很快就灭了；后来他担任弘农太守，连老虎都背着幼崽渡过黄河离开了。刘秀听说后觉得很神奇，就征召刘昆接替杜林担任光禄勋。刘秀问刘昆：“之前在江陵，你能让风向逆转扑灭大火，后来在弘农，老虎都向北渡河离去，你到底实行了什么德政，才会出现这样的事情？”刘昆回答说：“这只是偶然罢了。”刘秀身边的人听了都笑他，刘秀却感叹道：“这才是忠厚老实人的话啊！”还吩咐把这件事记录下来。
这一年，青州发生了蝗灾。
匈奴单于舆去世，他的儿子左贤王乌达鞮侯继位，乌达鞮侯不久也死了，他的弟弟左贤王蒲奴继位。此时匈奴境内连续多年遭遇旱灾和蝗灾，方圆几千里的土地都成了不毛之地，人和牲畜因饥荒和瘟疫大量死亡，损失超过一半。单于害怕汉朝趁他们衰弱发动进攻，就派使者到渔阳请求和亲。刘秀派中郎将李茂前去回应。
乌桓趁着匈奴衰弱，出兵将其击败，匈奴被迫向北迁徙了几千里，大漠以南地区变得空旷无人。刘秀下诏，撤掉了边境各郡的瞭望哨和守卫士卒，还拿出钱财布帛，招降乌桓。
西域各国送到敦煌当人质的王子们，在那里滞留了很久，都思念家乡，想回去。莎车王贤得知汉朝不会派都护来，就出兵打败了鄯善，还杀死了龟兹王。鄯善王王安上书说：“我们愿意再次送王子到汉朝做人质，恳请朝廷派都护来；如果没有都护，我们实在抵挡不住匈奴的压力。”刘秀回复说：“现在朝廷无法派出使者和大军，如果你们力量不够，想向东、向西、向南、向北发展，都随你们自己。”于是，鄯善、车师又归附了匈奴。
班固评论道：汉武帝时期，为了对付匈奴，担心他们联合西域各国和南方的羌人，就开辟了河曲地区，设置了河西西郡，打通玉门关，连通西域，以此切断匈奴的右臂，隔绝它与南羌、月氏的联系。匈奴单于失去支援，只好远逃，大漠以南再也没有匈奴的王庭。当时，汉文帝、汉景帝实行无为而治，历经五世休养生息，国家财力充足，兵马强壮。所以，看到犀布、玳瑁，就设立了珠厓等七郡；因为蒟酱、竹杖，就开辟了牂柯、越巂；听说有天马、葡萄，就与大宛、安息建立联系。从此，奇珍异宝从西面八方汇聚而来。汉武帝开始修建苑囿，扩建宫室，设置华丽的帷帐，收集精美的服饰玩物。还设置酒池肉林，宴请西方宾客，表演鱼龙角抵等杂技。至于给各国的贿赂、赠送，使者往来万里，军事行动的费用，更是难以计数。到后来，国家财政不足，就开始实行酒专卖，盐铁官营，铸造白金货币，制作皮币，连车船都要征税，牲畜也要缴纳赋税。百姓疲惫不堪，国家财力耗尽，又遇上灾年，盗贼西起，道路阻塞。朝廷只好派出首指使者，他们身穿绣衣，手持斧杖，在各地诛杀盗贼，才最终平定局面。所以到了晚年，汉武帝放弃了轮台之地，还下了罪己诏，这难道不是英明圣主的悔悟之举吗？
而且通往西域的道路，近处有龙堆，远处是葱岭，还有身热、头痛、悬度等艰难险阻。淮南王、杜钦、扬雄都认为，这些天然屏障就是用来划分区域、隔绝内外的。西域各国各自有君主，兵力分散薄弱，无法统一。他们虽然归属匈奴，但并不亲近依附；匈奴只能得到他们的马畜、毛毡，却不能真正统率他们。西域与汉朝相隔遥远，得到它对汉朝没什么好处，放弃它也没什么损失。我们有高尚的品德，无需从他们那里获取什么。所以，自建武年间以来，西域各国思念汉朝的威德，都愿意归附，多次派使者到汉朝做人质，请求设置都护。当今圣上远观古今，根据时势，没有答应他们的请求。这就如同当年大禹有序地处理西戎事务，周公辞让白雉之贡，汉文帝退还千里马一样，都是合乎道义的！