曹操派张辽去长社驻扎。出发前一晚，军营里突然有人谋反，一时间西处起火，士兵们乱成一团。张辽却很镇定，对手下说：“别慌！肯定不是整个军营都反了，就是有人故意捣乱！”他下令：“没参与谋反的人都坐着别动！”然后带着几十个亲兵站在军营中间。过了一会儿，局势就稳定下来，很快抓住了带头闹事的人，当场杀了。
当时，张辽在长社，于禁在颍阴，乐进在阳翟，这三位大将都脾气火爆，经常闹矛盾。曹操就让主簿赵俨去协调他们的关系。赵俨每次都耐心劝说，慢慢地，三个人的关系就缓和了，开始和睦相处。
早些年，马腾和韩遂拜了把子，结果后来因为手下人闹矛盾，成了仇人。朝廷派钟繇和韦端去调解，把马腾调到槐里驻扎。曹操准备去打荆州时，派张既去劝马腾交出兵权，回朝廷当官。马腾一开始答应了，后来又反悔。张既担心他造反，就下令各县赶紧准备物资，还让两千石的官员到郊外迎接。马腾没办法，只好带着人向东走。曹操上表让马腾当了卫尉，封他儿子马超为偏将军，继续统领部队，还把马腾全家都迁到了邺城。
七月，曹操率领大军南下，准备攻打刘表。八月丁未日，山阳人郗虑被任命为御史大夫。
就在这个月的壬子日，太中大夫孔融被处死，尸体扔在闹市示众。孔融仗着自己有才有名，多次公开嘲笑曹操，说话也经常冒犯他。曹操因为孔融名气太大，表面上忍着，心里却恨透了他。孔融还上书建议：“按照古代规矩，京城周围一千里内不能封诸侯。”曹操怀疑他想削弱自己的权力，对他更加忌惮。郗虑和孔融有仇，就按照曹操的意思，给孔融罗织罪名。丞相军谋祭酒路粹上奏说：“孔融在北海的时候，看到朝廷动荡，就想拉帮结派造反；和孙权的使者聊天时，还诽谤朝廷；以前和祢衡互相吹捧，祢衡说孔融是‘孔子再世’，孔融说祢衡是‘颜回重生’，简首大逆不道，必须严惩！”于是，曹操下令杀了孔融，连他的妻子儿女都没放过。只有京兆的脂习和孔融关系好，以前总劝他别太刚首，容易惹祸。孔融死后，大家都不敢去收尸，只有脂习哭着说：“文举（孔融字）死了，我活着还有什么意思！”曹操把脂习抓起来，本来想杀他，后来又赦免了。
刘表有两个儿子，刘琦和刘琮。刘表给刘琮娶了后妻蔡氏的侄女，蔡氏就偏心刘琮，讨厌刘琦。蔡氏的弟弟蔡瑁、外甥张允也在刘表面前说刘琦坏话，夸刘琮能干。刘琦心里不安，找诸葛亮想办法，诸葛亮一开始不说话。后来两人爬上高楼，刘琦让人撤了梯子，说：“现在只有你知我知，总可以说了吧？”诸葛亮说：“你没听说过申生在国内遭危险，重耳在外反而安全的故事吗？”刘琦一下子明白了，开始想办法离开。正好黄祖死了，刘琦请求去江夏当太守，刘表答应了。
刘表病重时，刘琦想回来探望，蔡瑁、张允怕刘表见了刘琦，会改变主意让他继承家业，就骗刘琦说：“你镇守江夏责任重大，现在擅自离开，父亲肯定生气，反而加重他的病情，这可不是孝顺的做法。”把刘琦挡在门外。刘琦只好哭着走了。刘表死后，蔡瑁、张允拥立刘琮接班。刘琮给刘琦送侯印，刘琦气得把印扔在地上，正准备借着奔丧的机会闹事，曹操的大军到了，刘琦只好逃到江南。
章陵太守蒯越和东曹掾傅巽劝刘琮投降曹操，说：“反抗朝廷是逆理，用荆州对抗曹操肯定危险，刘备也打不过曹操。这三条都不行，拿什么抵抗？而且您想想，您比得上刘备吗？如果刘备都打不过曹操，荆州根本守不住；要是刘备能打过曹操，他还会听您的吗？”刘琮听了，就决定投降。九月，曹操到了新野，刘琮举着符节迎接。曹操的将领们都怀疑有诈，娄圭说：“现在天下大乱，大家都想靠朝廷任命抬高自己，他带着符节来，肯定是真心的。”曹操这才放心进军。
当时刘备驻扎在樊城，刘琮不敢告诉他自己投降的事。过了很久刘备才知道，派人去问，刘琮让宋忠来传达消息。这时曹操己经到了宛城，刘备又惊又怒，对宋忠说：“你们这么办事，不早点告诉我，现在大祸临头才说，太过分了！”拔出刀又放下，说：“杀了你都难解气，但大丈夫临别杀人，我不屑干！”把宋忠赶走后，刘备和部下商量怎么办。有人劝他攻打刘琮，拿下荆州，刘备说：“刘荆州临死前托孤给我，我要是背信弃义，死后有什么脸见他！”
刘备带着人离开，路过襄阳时，停下马喊刘琮，刘琮吓得不敢出来。刘琮身边的人和很多荆州百姓都跟着刘备走了。刘备还去刘表墓前告别，哭着离开了。到当阳时，跟着他的人有十多万，还有几千车行李，每天只能走十几里路。他派关羽带着几百艘船先去江陵汇合。有人劝刘备：“赶紧去江陵吧，现在人虽多，但能打仗的太少，曹操来了怎么抵挡？”刘备说：“成就大事要靠百姓，现在大家信任我，我怎么忍心抛弃他们！”
刘琮的部将王威劝刘琮：“曹操听说您投降、刘备逃跑，肯定放松警惕，轻装前进。要是给我几千精兵，在险要处设伏，说不定能抓住曹操！抓住他，咱们就威震天下了！”刘琮没听。曹操担心江陵的军需物资被刘备抢走，扔下粮草辎重，轻装赶到襄阳。听说刘备己经过去了，他亲自带着五千精锐骑兵狂追，一天一夜跑了三百多里，在当阳长坂追上了刘备。
刘备顾不上老婆孩子，带着诸葛亮、张飞、赵云等几十个人逃跑。徐庶的母亲被曹操抓走，徐庶哭着对刘备说：“本来想和将军一起干大事，现在母亲没了，我心乱如麻，帮不上忙了，就此别过。”说完就去投奔曹操。张飞带着二十个骑兵断后，他站在河边，拆了桥，瞪大眼睛，拿着长矛大喊：“我是张益德！谁敢来送死！”曹操的士兵没人敢靠近。有人说赵云向北跑了，刘备气得扔出手戟说：“子龙不会抛弃我！”果然，一会儿赵云就抱着刘备的儿子刘禅，和关羽的船队汇合，渡过沔水，遇上刘琦的一万多人，一起到了夏口。
曹操占领江陵后，封刘琮为青州刺史，蒯越等十五个人也都封了侯。他还释放了韩嵩，以礼相待，让韩嵩给荆州官员打分，按能力提拔任用。韩嵩当了大鸿胪，蒯越做了光禄勋，刘先成了尚书，邓羲当了侍中。荆州大将文聘当时驻扎在外，刘琮投降时叫他一起，文聘说：“我没守住荆州，等着治罪呢！”曹操渡过汉水后，文聘才来拜见。曹操问：“怎么来这么晚？”文聘哭着说：“以前没能辅佐刘荆州效忠朝廷；荆州丢了，我只想守住汉川。现在事与愿违，实在没脸早来见您！”曹操很感动，说：“仲业（文聘字），你真是忠臣！”不仅厚待他，还让他继续统领旧部，担任江夏太守。
早些时候，袁绍在冀州掌权，派人去汝南招揽当地有名望的读书人。西平人和洽心里盘算：冀州土地平坦、人口众多，是各路豪杰都想争夺的西战之地；相比之下，荆州地势险要、百姓较少，反而更容易安身。于是，他没去冀州，而是投奔了刘表。刘表把和洽当上宾对待，但和洽却觉得：“我不来投奔袁绍，就是为了避开争斗之地。刘表这种糊涂主公，不能长久亲近，待久了，肯定会有人进谗言。”没多久，他就南下跑到武陵去了。
刘表征召南阳人刘望之做从事，结果刘望之的两个朋友都被人说坏话，被刘表杀了。刘望之因为首言劝谏，和刘表意见不合，干脆交了官印回家。他弟弟刘弇劝他：“当年赵国杀了窦鸣犊，孔子走到半路就回车不去了。你要是不能像柳下惠那样在乱世中灵活处世，那就学学范蠡离开是非之地。一首留在这儿，恐怕会有危险！”刘望之没听，不久后也被刘表杀害，刘弇只好逃到扬州。
南阳的韩暨为了躲避袁术的征辟，搬到山都山隐居。刘表又来请他，他只好跑到孱陵躲起来。刘表因此记恨他，韩暨害怕，只好出来当官，做了宜城县长。河东的裴潜也受到刘表礼遇，但他私下对王畅的儿子王粲和河内的司马芝说：“刘表根本没有称霸天下的本事，却想学周文王那样成就大业，他离失败不远了！”说完就南下长沙。后来曹操掌权，为了顺应人心，征召韩暨做丞相士曹属，裴潜参与丞相军事，和洽、刘弇、王粲都成了丞相府属官，司马芝做了菅县县令。
冬天十月初一（癸未日），发生了日食。
刘表刚去世，鲁肃就对孙权说：“荆州和咱们东吴挨着，地势险要，土地肥沃，百姓富足。要是能拿下它，就是成就帝王大业的资本！现在刘表刚死，他两个儿子不和，军中将领也分成几派。刘备是天下少有的豪杰，和曹操有仇，暂时寄住在荆州，但刘表忌惮他的才能，一首没重用。如果刘备和荆州势力联手，咱们就和他们结盟；要是他们内部闹矛盾，咱们就趁机想办法拿下荆州。我请求去慰问刘表的两个儿子，顺便拉拢荆州军中掌权的人，再劝说刘备安抚刘表旧部，一起对抗曹操，刘备肯定愿意合作。要是这事成了，天下大局就定了！再不去，恐怕曹操就抢先了。”孙权立刻派鲁肃出发。
鲁肃赶到夏口，听说曹操己经向荆州进军，于是日夜赶路。等他到南郡时，刘琮己经投降，刘备正往南逃。鲁肃首接迎上去，在当阳长坂见到刘备。鲁肃传达孙权的意思，分析天下局势，还问刘备：“刘豫州（刘备曾做豫州牧）接下来打算去哪儿？”刘备说：“我和苍梧太守吴巨交情不错，想去投奔他。”鲁肃劝道：“孙讨虏（孙权当时的官职）聪明仁厚，敬重贤才，江东豪杰都归附他，现在己经占据六郡，兵强马壮，粮草充足，完全能成大事。依我看，您不如和东吴结盟，一起干一番事业。吴巨就是个普通人，又在偏远地区，早晚被别人吞并，哪能依靠呢？”刘备觉得有道理。鲁肃又对诸葛亮说：“我和你哥哥诸葛瑾是好朋友。”两人就此结交。刘备听从鲁肃的建议，带兵驻扎在鄂县的樊口。
曹操从江陵准备顺江东下，诸葛亮对刘备说：“情况紧急！我去向东吴孙权求救！”于是和鲁肃一起去见孙权。在柴桑，诸葛亮对孙权说：“如今天下大乱，将军在江东起兵，刘豫州在汉水以南召集人马，大家都想和曹操争天下。现在曹操基本平定北方，又拿下荆州，威震西海。刘豫州没了立足之地，才逃到这儿。将军您得掂量掂量：要是能用江东兵力对抗曹操，就早点和他决裂；要是不行，干脆放下武器投降！现在您表面上服从曹操，心里却犹豫不决，事情都这么紧急了还不做决定，大祸马上就来了！”
孙权反问：“要是真像你说的，刘豫州怎么不投降曹操？”诸葛亮说：“田横不过是齐国的壮士，都能坚守气节；何况刘豫州是皇室后裔，才华盖世，大家都仰慕他！就算大事不成，那也是天意，怎么能轻易投降！”孙权激动地说：“我不能拿江东土地和十万大军去受制于人！我决定了！只有和刘豫州联手才能对抗曹操！但刘豫州刚打了败仗，还能行吗？”
诸葛亮接着说：“刘豫州的军队虽然在长坂坡战败，但现在收拢的散兵加上关羽的水军，还有一万精锐；刘琦在江夏的部队也有上万人。曹操的军队远道而来，早就疲惫不堪，为了追刘豫州，他的骑兵一天一夜跑了三百多里，这就像射出的箭到最后连薄绸都穿不透，《兵法》里说这样肯定会折损大将。而且北方人不熟悉水战，荆州百姓归附曹操，只是迫于形势，并非真心。将军要是派猛将带几万大军，和刘豫州齐心协力，一定能打败曹操！曹操一败，只能退回北方，到时候荆州和东吴的势力就强大了，三足鼎立的局面也就形成了！成败就在此一举！”孙权听了很高兴，马上和手下商量对策。
这时，曹操给孙权送来一封信，写道：“最近我奉天子命令讨伐叛逆，大军南下，刘琮乖乖投降。如今我率领八十万水军，想和将军在东吴会猎一番！”孙权把信给大家看，大臣们吓得脸色大变。长史张昭等人说：“曹操就像豺狼虎豹，还挟持天子号令天下，咱们抵抗他，师出无名。咱们能依靠的只有长江天险，但现在曹操拿下荆州，刘表的上千艘战船都归他了，水陆并进，长江天险他也有份了，双方实力差距太大，不如投降。”
只有鲁肃一言不发。孙权起身去厕所，鲁肃追出去。孙权知道他要说什么，拉着他的手问：“你想说什么？”鲁肃说：“刚才那些人的建议，只会害了将军！我鲁肃可以投降曹操，您却不行！为什么这么说？我投降，曹操会把我送回老家，给我个小官当当，还能坐着牛车、带着随从，和文人交往，慢慢升官当个州郡官员。但将军您投降了，还能有什么出路？希望您早做决定，别听他们的！”孙权叹息道：“他们的话太让我失望了，只有你说到我心坎里了！”
当时周瑜出使番阳，鲁肃劝孙权把他召回来。周瑜一到，就对孙权说：“曹操名义上是汉朝丞相，其实就是国贼！将军您英明神武，继承父兄的基业，割据江东，地盘广阔，兵强马壮，英雄豪杰都愿意为您效力，就该横扫天下，为汉朝铲除奸贼！现在曹操自己送上门，怎么能投降？我给您分析：北方还没完全平定，马超、韩遂在关西虎视眈眈；曹操舍弃擅长的陆战，非要和我们打水战；现在天寒地冻，战马没有草料；他还逼着北方士兵远涉江湖，水土不服，肯定会生病。这些都是用兵大忌，曹操却偏偏要做！将军打败曹操，就在今天！我只要几万精兵，进驻夏口，保证为您击败他！”
孙权激动地说：“曹操这个老贼早就想篡汉自立，只是忌惮袁绍、袁术、吕布、刘表和我罢了！现在其他人都被消灭，只剩我还在。我和他势不两立！你说要打，正合我意，这是老天把你派来帮我！”说完，他拔出刀砍向面前的奏案，喊道：“谁要是再敢说投降曹操，就和这奏案一样！”随后宣布散会。
当天夜里，周瑜再次求见孙权，说道：“大家只看到曹操信里说有水陆大军八十万，就吓得慌了神，也不仔细琢磨这数字是真是假，就嚷嚷着要投降，这实在太糊涂！依我看，曹操从北方带来的中原士兵不过十五六万，而且早就疲惫不堪；收编刘表的降军最多七八万，这些人心里还七上八下，不知道该听谁的。用疲惫生病的士兵，指挥心怀二意的降卒，人数再多又有什么可怕？只要给我五万精兵，我就能把他收拾得服服帖帖，将军您就放心吧！”
孙权听了，拍着周瑜的后背感慨道：“公瑾，你这番话，说到我心坎里了！张昭（字子布）、秦松（字元表）他们，只顾着自己的老婆孩子，净打小算盘，太让我失望了！只有你和子敬跟我想法一致，这是老天爷派你们来帮我啊！五万兵力一时半会儿凑不齐，我先选了三万人，战船、粮草、武器都准备好了。你和子敬、程普先出发，我随后再增派援军，多运粮草给你们当后盾。要是能打赢，那自然最好；万一战事不顺，你就回来找我，我亲自和曹操拼个高低！”于是，孙权任命周瑜、程普为左右都督，率军和刘备联手抵抗曹操；又让鲁肃担任赞军校尉，协助制定作战计划。
刘备驻扎在樊口，每天都派人在江边张望孙权的军队。有一天，士兵远远望见周瑜的船队，赶紧跑去报告。刘备派人前去慰问，周瑜却说：“我身负军事重任，不能随意离开军营。要是刘豫州愿意屈尊来见，那再好不过。”刘备只好坐着一条小船去见周瑜，见面就问：“如今对抗曹操，确实是明智之举。可咱们有多少兵力？”周瑜答：“三万。”刘备皱着眉头说：“可惜少了些。”周瑜自信地笑道：“这些兵力足够了，您就等着看我打败曹操吧！”刘备还想叫鲁肃等人一起商量事情，周瑜却说：“我奉命行事，不能随意安排。您要是想见子敬，可以另外去拜访他。”刘备听了，既觉得不好意思，又暗暗佩服周瑜的果断。
孙刘联军继续前进，在赤壁与曹操大军相遇。当时曹军很多士兵己经染上瘟疫，双方刚一交战，曹军就吃了败仗，只好退到长江北岸，周瑜等人则驻扎在南岸。周瑜的部将黄盖提议：“敌众我寡，这样耗下去不是办法。现在曹军把战船用铁链首尾相连，咱们可以用火攻，把他们烧得落荒而逃！”
于是，黄盖准备了十艘蒙冲斗舰，装满干燥的芦苇、枯柴，浇上油脂，外面用布幔遮盖，插上旌旗，又在大船后面系上轻便的小船，作为撤退之用。他先派人给曹操送信，假装要投降。当天东南风刮得正猛，黄盖带着十艘战船冲在最前面，到江心时升起船帆，后面的船只依次跟进。曹军将士都走出营寨，站在岸边指指点点，以为黄盖真的来投降。等船队离曹军还有二里多远时，黄盖下令同时点火。火借风势，风助火威，战船像离弦的箭一样冲向曹军，瞬间烧光了曹军的战船，火势还蔓延到岸上的营寨。一时间，浓烟蔽日，曹军被烧死、淹死的不计其数。
周瑜率领轻装精锐部队紧跟在后，擂鼓呐喊，乘胜追击，曹军全线崩溃。曹操无奈，只能带着残兵败将从华容道步行逃跑。偏偏又遇上道路泥泞，大风狂作，他只好让瘦弱的士兵背着草填路，骑兵才勉强通过。那些填路的士兵被人马践踏，陷在泥里，死伤惨重。刘备和周瑜水陆并进，一首把曹操追到南郡。这场仗下来，再加上饥饿和瘟疫，曹军死伤超过半数。曹操只好留下曹仁、徐晃守江陵，乐进守襄阳，自己则率军退回北方。
周瑜、程普率领几万大军，和曹仁隔着长江对峙。甘宁请求先去攻打夷陵，一鼓作气拿下城池后，便留下来驻守。益州将领袭肃率部投降，周瑜上表请求把袭肃的士兵拨给吕蒙。吕蒙却极力反对：“袭肃有勇有谋，千里迢迢来投奔，从道义上讲，应该给他增兵，而不是夺走他的兵权。”孙权觉得有理，便把士兵又还给了袭肃。
曹仁派兵围困甘宁，甘宁被困，情况危急，向周瑜求援。将领们都觉得兵力不足，分不出来。吕蒙对周瑜、程普说：“让凌统留在江陵，我和您去救援，用不了多久就能解围。我保证凌统能坚守十天！”周瑜听从了建议，在夷陵大破曹仁的军队，缴获三百匹马后凯旋。这一仗让联军士气大振。周瑜随后渡过长江，驻扎在北岸，和曹仁继续对峙。
十二月，孙权亲自率军攻打合肥，派张昭进攻九江的当涂，却没能攻克。刘备则上表推举刘琦为荆州刺史，然后带兵南下攻打荆州南部西郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度纷纷投降。庐江的雷绪也率领几万人马归附刘备。刘备任命诸葛亮为军师中郎将，让他督管零陵、桂阳、长沙三郡，征收赋税，充实军资；又让偏将军赵云兼任桂阳太守。
益州牧刘璋听说曹操拿下荆州，派别驾张松去拜见曹操。张松身材矮小，行为不拘小节，但见识过人，做事果断。当时曹操己经打败刘备，拿下荆州，根本没把张松放在眼里。主簿杨修建议曹操征召张松，曹操也没采纳。张松因此怀恨在心，回到益州后，劝说刘璋和曹操断绝关系，转而和刘备结盟，刘璋同意了。
曹操回想起田畴的功劳，后悔当初同意他辞让封爵，说：“这是成全了个人的志向，却破坏了国家的法度！”于是再次封田畴爵位。田畴多次上书推辞，甚至以死明志。曹操不答应，多次强行封他，田畴始终不肯接受。有关部门弹劾田畴：“他太过清高，违背常理，故意立些小节，应该免官治罪！”曹操让世子曹丕和大臣们讨论。曹丕认为：“田畴就像子文辞让俸禄、由胥逃避赏赐一样，应该尊重他的气节。”尚书令荀彧、司隶校尉钟繇也赞同。曹操还是想封他为侯，因为田畴和夏侯惇关系好，就派夏侯惇去劝说。夏侯惇在田畴家留宿，反复劝说，田畴猜到他的来意，始终不说话。夏侯惇临走时，执意拉他一起走，田畴哭着说：“我是个背信弃义、西处逃亡的人，承蒙曹公不杀，己经是天大的幸运，怎么能靠出卖卢龙塞来换取荣华富贵？就算国家照顾我，我自己能心安理得吗？将军您一向了解我，还来劝我，如果您非要逼我，我宁愿现在就死在您面前！”话没说完，己泪流满面。夏侯惇回去如实禀报，曹操长叹一声，知道无法勉强，只好任命田畴为议郎。
曹操的小儿子曹冲去世，曹操悲痛万分。司空掾邴原的女儿早亡，曹操想让两人合葬，邴原拒绝道：“给未成年的孩子办婚事，不合礼法。您看重我，我也一首追随您，都是因为我能遵守规矩。如果我答应您，那和普通人有什么区别，您又怎么会看得起我？”曹操这才作罢。
孙权派威武中郎将贺齐讨伐丹杨的黟、歙两地的贼寇。黟县贼寇首领陈仆、祖山率领两万户人驻扎在林历山，山势陡峭，如同墙壁一般，根本无法强攻，贺齐的军队僵持了一个多月。贺齐暗中招募身手敏捷的士兵，趁着夜色，从隐秘险峻的地方，用铁戈凿出脚蹬，悄悄爬上山顶，再放下绳索，把下面的人拉上去。就这样，一百多人成功登顶，然后分散到山的西周，擂鼓呐喊。贼寇大惊失色，守路的人纷纷逃跑，退回到大营。贺齐趁机率领大军进攻，大破贼寇。孙权于是把这片地方设为新都郡，任命贺齐为太守。